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2019年度國家科技進步獎安徽省提名項目公示

2019年度國家科技進步獎

 安徽省提名項目公示

(一)項目名稱

CBZ-纈更昔洛韋的制備技術

(二)提名意見

CBZ-纈更昔洛韋的制備屬于纈更昔洛韋的制備領域。在環境友好和綠色經濟性的目標指導下,經公司研發團隊近2年研究,獲得了綠色高效簡潔合成單酯的制備工藝。在保證產品質量的基礎上,實現了節約成本和減少污染物排放的綜合目標,獲得較好的企業及社會效益,(項目的順利生產帶動了就業,提供了新就業崗位數,實現了新增利稅等)。

 結合證明材料,認為整體達到了國內先進水平。原創特色如下:采用“一鍋煮”式的制備工藝,簡化了CBZ-纈更昔洛韋的合成工藝步驟;更昔洛韋縮合物異構體問題得到解決:起始物料在反應釜中經縮合反應后,蒸除催化劑和溶劑,不分離直接水解,再將剩余的雙酯繼續濃縮分離生產單酯,既減少其原料殘存,降低了生產成本,又并提高CBZ-纈更昔洛韋的合成質量,增強了企業生產效率;同時也大幅減少了污染,擔當起了企業的社會責任。

   該項目實施已申請相關發明專利5項,通過公司實際應用及生產,成效顯著,取得良好的效益。

    經專家評審,一致推薦該項目申報2019年度安徽省科學技術進步獎。

(三)項目簡介

更昔洛韋為核苷類抗病毒藥,可競爭性抑制DNA多聚酶,并摻入病毒及宿主細胞的DNA中,從而抑制DNA合成。該品由美國Syntex公司推出,于1988年批準上市,為治療巨細胞病毒感染的首選藥物。在國外,更昔洛韋的適應證為免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并發巨細胞病毒視網膜炎的誘導期和維持期治療,亦可用于接受器官移植的患者預防巨細胞病毒血清試驗陽性艾滋病患者預防發生巨細胞病毒疾病。國內注射用更昔洛韋仿制藥的產品說明書所明確的適應證,除免疫功能低下患者、巨細胞視網膜炎的預防和治療外,還適用于乙肝、帶狀皰疹、EB病毒感染等多種情況。我國目前上市劑型主要為粉針劑,也有少量口服制劑。

項目依托公司研發團隊及平臺,組織研發,歷時2年,研發形成主要創新成果有:
1、有效解決了更昔洛韋縮合物異構體的處理問題;以往的工藝使得在合成過程中產品質量不達標,其中主要問題是更昔洛韋存在同分異構體N-7位更昔洛韋,其吸收值、分離度與更昔洛韋有很大出入,想要提高產品質量必須分離出N-7位更昔洛韋;而通過色譜柱來分離更昔洛韋的異構體,成本極高可行性差。而本項目采用傳統的重結晶方法使得更昔洛韋異構體得以分離,純度達到99.5%;

2、提高更昔洛韋縮合物的總收率,間接降低更昔洛韋縮合物的原料成本。目前纈更昔洛韋主要制備生成方法有:(1)以更昔洛韋為原料,直接與N-芐氧基羰基-L-纈氨酸-N-?;狒?或N-芐氧羰基-L-纈氨酸)縮合,通過控制反應條件得到更昔洛韋單酯,再經氫化還原合成鹽酸纈更昔洛韋;(2)以更昔洛韋為原料,先用原酸酯?;ひ桓鯛腔?,再與N-芐氧羰基-L-纈氨酸與另一個羥基縮合,得到雙酯酯,然后通過水解反應和氫化還原反應合成鹽酸纈更昔洛韋;(3)以嘌呤類化合物為原料,與活潑親電試劑反應得到更昔洛韋的單酯產物,然后經加氫和脫?;ぶ頻醚嗡徵癰袈邐?。方法(1)反應過程有雙酯產生,而單酯與雙酯的分離較困難,不利于工業化生產。方法(2)所用的原酸酯價格昂貴,且脫?;せ俠?。方法(3)工藝繁瑣,成本太高,不利于工業化生產。現有階段普遍存在的缺點是生成了大量的雙酯和殘留大量的更昔洛韋,如果更昔洛韋殘留少就形成更多的雙酯,單酯的含量進一步降低,如果減少雙酯的含量,則更昔洛韋含量大幅度殘留,單酯含量得不到保證并且很低。本項目采用的更昔洛韋的制備方法:將剩余的雙酯繼續濃縮分離產生單酯,有效解決了雙酯的浪費,并提高了單酯的轉化率及產率,從而減少CBZ-纈更昔洛韋單酯的合成成本,減少浪費,完成節約成本和減少污染物排放雙重目標,并且保證了合成的單酯質量,使得最終制備的純品CBZ-纈更昔洛韋單酯純度在98%以上。

 

   項目獲得發明專利5項,提高了產品總收率,有效減低了成本,減少了環境污染。解決了更昔洛韋縮合物異構體的處理問題。提高了企業及社會效益。

 主要科技創新

更昔洛韋為核苷類抗病毒藥,其縮合物(又名:三乙酰更昔洛韋)化學名為9-(1,3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙?;襦?/FONT>呤,是更昔洛韋的高級中間體,經一步水解反應即可得到更昔洛韋。在已公開的文獻中,真正用于工業化生產的路線不多,主要存在以下問題:有的采用的工藝路線雖然比較簡短,但沒有有效的方法將中間體分離出來,成分比較復雜,收率偏低,成本偏高;有的采用柱層析的方法分離異構體和雜質,效率低,不適合工業化生產。經過分析對比認為,最簡短有效且最適用的路線,即:雙乙酰鳥嘌呤和側鏈(1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷)進行縮合反應制得N9三乙酰更昔洛韋,然后再水解得更昔洛韋。該路線只有兩步反應,路線非常簡短。但該路線的缺陷在于,縮合反應時除生成N9三乙酰更昔洛韋外,還會產生相當數量的N7三乙酰更昔洛韋異構體產物。WO2003033498A2公開了更昔洛韋重要中間體N9三乙酰更昔洛韋的制備工藝,以雙乙酰鳥嘌呤(也含有一部分單乙酰鳥嘌呤)與1,3-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷(簡稱:三乙酯)在熱的 DMF 中用對甲苯磺酸催化反應得到2-乙?;?9-[2-乙酰氧甲基-1-(乙酰氧基)乙氧甲基]鳥嘌呤(即N9三乙酰更昔洛韋),而后水解得到更昔洛韋;PCT國際申請WO2004048380A1公開了N7、N9三乙酰更昔洛韋異構體的分離方法;PCT國際申請WO2004039808A2公開了N9三乙酰更昔洛韋的純化方法,溶劑包括低級烷醇、酮類(丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮)、氯代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)、水,或它們的混合溶劑。上述方法分離及純化N9三乙酰更昔洛韋的方法比較復雜,所用的溶試劑比較多,不利于工業化生產,其分離效率和效果也不是很理想,且在分離過程中會產生一個單乙酰烷基鳥嘌呤雜質。

針對以上問題,公司研發團隊,經過攻關,取得了一系列的創新,主要成果如下:

1、有效解決了更昔洛韋縮合物異構體的處理問題;以往的工藝使得在合成過程中產品質量不達標,其中主要問題是更昔洛韋存在同分異構體N-7位更昔洛韋,其吸收值、分離度與更昔洛韋有很大出入,想要提高產品質量必須分離出N-7位更昔洛韋;而通過色譜柱來分離更昔洛韋的異構體,成本極高可行性差。而本項目采用傳統的重結晶方法使得更昔洛韋異構體得以分離,純度達到99.5%;

2、提高更昔洛韋縮合物的總收率,間接降低更昔洛韋縮合物的原料成本。目前纈更昔洛韋主要制備生成方法反應過程有雙酯產生,而單酯與雙酯的分離較困難,有的方法原酸酯價格昂貴,且脫?;せ俠?。有的方法工藝繁瑣,成本太高,不利于工業化生產。

現有階段普遍存在的缺點是生成了大量的雙酯和殘留大量的更昔洛韋,如果更昔洛韋殘留少就形成更多的雙酯,單酯的含量進一步降低,如果減少雙酯的含量,則更昔洛韋含量大幅度殘留,單酯含量得不到保證并且很低。本項目更昔洛韋的制備方法,將剩余的雙酯繼續濃縮分離產生單酯,有效解決了雙酯的浪費,并提高了單酯的轉化率及產率,從而減少CBZ-纈更昔洛韋單酯的合成成本,不僅減少浪費,節約成本和污染物的排放,并且保證了合成的單酯質量,使得最終制備的純品CBZ-纈更昔洛韋單酯純度在98%以上。

(四)客觀評價

項目創新工作已經獲得5項授權專利,該項目研究內容目前已經正式投入生產,實現了經濟效益和環境社會效益雙豐收?;竦昧斯諭屑翱突У囊恢潞悶?。

1、一鍋煮法技術革新。

2、解決異構體難題。

3、順利工業化生產減少污染,實現社會效益。

(五)推廣應用情況

我公司自2017年1月起在生產中應用了該項新技術及工藝,解決了以下問題:

1、 污水及生產尾氣排放量減少了35%;

2、 縮短了生產過程中的反應時間,平均周期縮短20%;

3、 提高了產品產量,解決了前期反應殘留物繼續提取合成問題;

4、 提高了產品質量,解決了技術中的難點問題,產品純度達到98%以上。

經濟效益及社會效益

經  濟  效  益

                                                               

年度

2017年

2018年

2019年

新增產量(噸)

2.16

4.09

 

新增產值

648.6

1227.4

 

新增利稅

96.16

185.12

 

年增收節支總額

31.94

62.13

 

 

(六)主要知識產權證明目錄

1. 中國發明專利 一種CBZ-纈更昔洛韋的制備方法授權號:CN105732630B,授權日:2018-11-30,權利人:安徽??狄┮滌邢拊鶉喂?/FONT>,發明人:張小順。

2. 中國發明專利 一種CBZ-纈更昔洛韋的制備方法授權號:CN105693724B,授權日:2017-08-11,權利人:安徽??狄┮滌邢拊鶉喂?/FONT>,發明人:張小順。

3. 中國發明專利 一種CBZ-纈更昔洛韋的制備方法授權號:CN105693723B,授權日:2019-02-26,權利人:安徽??狄┮滌邢拊鶉喂?/FONT>,發明人:張小順。

4. 中國發明專利 一種CBZ-纈更昔洛韋的制備方法授權號:CN105693722B,授權日:2018-07-20,權利人:安徽??狄┮滌邢拊鶉喂?/FONT>,發明人:張小順。

(七)主要完成人

1.張小順 對本項目技術創造性貢獻:項目完成負責人,主要對更昔洛韋異構體進行分離并設計工程路線,指導并設計更昔洛韋融合的殘存雙酯材料進行單酯分離方法及工程路線。

2.本項目由張小順、鐘俊生、魯飛、汪余勝、王燕紅、陳太杰人在平等、友好、協商的基礎上,基于個人自愿組成團隊承擔安徽??狄┮滌邢拊鶉喂究蒲邢钅?/FONT> “纈更昔洛韋的制備技術”。

)主要完成單位

1.第一完成單位:安徽??狄┮滌邢拊鶉喂?/SPAN>

對本項目科技創新和推廣應用情況的貢獻:

安徽??狄┮滌邢拊鶉喂臼潛鞠钅康鬧饕涸鸕ノ緩屯乒閬鄣ノ?。

2. 第二完成單位:安慶師范大學

安慶師范大學是本項目的要負責單位和推廣銷售單位。

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